Callis nasceu em Illinois, filha de dois professores universitários, e passou a maior parte de sua infância em Honolulu, Havaí. Ao longo de sua juventude, ela desenvolveu interesse em atuar, aparecendo em várias peças na escola independente de Punahu. Em 2002, ela recebeu seu Master of Arts em Classical Acting do National Theatre Conservatory em Denver. Durante seu tempo lá, a atriz atuou em várias produções teatrais com o Denver Center Theatre Company. Sarah recebeu seu Bacharelado em Artes Dramáticas pelo Dartmouth College.
Em 2002, Sarah ingressou no Comitê Internacional de Resgate (IRC), que ajuda a aumentar a conscientização sobre as necessidades humanitárias dos refugiados em todo o mundo.
Callies causou uma impressão duradoura no público da televisão ao retratar mulheres fortes e independentes em circunstâncias adversas. Ela interpreta Lori Grimes em The Walking Dead. Sua personagem é o centro emocional das primeiras temporadas desta série enquanto ela se esforça para proteger sua família.
De 2005 a 2009, Sarah estrelou o drama de sucesso da Fox, Breakout, como a Dra. Sarah Tancredi, a médica da prisão e interesse amoroso do protagonista e prisioneiro Michael Scofield. A série ganhou o People's Choice Award em 2006 e foi indicada ao Globo de Ouro de Melhor Série Dramática de Televisão no mesmo ano.
Além de sua lista de realizações como ator, Callis também é roteirista. Recentemente, ela vendeu seu primeiro roteiro de longa-metragem, Elena's Serenade, para o produtor Cameron Lamb.
A atriz atualmente reside em British Columbia, Canadá.
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